Comment les gènes augmentent le risque de maladies mentales

DR. THOMAS LEHNER:

Les troubles mentaux ont un fondement génétique. Cela signifie qu'il y a des facteurs génétiques, des facteurs de risque - vous savez, la variation des gènes - qui augmentent en fait le risque. La plupart d'entre eux ne vous rendent pas malade, mais ils augmentent le risque que vous développiez une maladie mentale.
Ce que nous ignorions, c'est ce qui se passe dans le cerveau. Nous savions que le cerveau est beaucoup plus complexe que prévu. Il y a beaucoup plus de types de cellules. Il existe différentes zones du cerveau qui ont probablement des fonctions différentes. Et certaines zones sont plus susceptibles que d’autres d’être impliquées dans l’expression d’un trouble mental.
Donc, il y a quelques années, nous avons décidé de lancer ce programme que nous avons tous PsychENCODE. Regardons le cerveau en particulier. Voyons si nous pouvons relier des signaux génétiques, régulation génétique aux molécules dans des régions particulières du cerveau et des types de cellules particuliers et voyons si nous pouvons associer cela à une maladie.
Et devinez quoi? Le projet PsychENCODE a abouti. Et effectivement, nous voyons maintenant les premiers signes de perturbations moléculaires. Nous sommes au début ... Je ne peux pas exagérer à quelle heure nous sommes. Mais je peux affirmer avec certitude que pour la première fois nous avons un début de compréhension de la biologie, de la physiopathologie moléculaire des troubles mentaux - schizophrénie, trouble bipolaire et du spectre autistique.
Ce premier passage de cette initiative nous a également appris à quel point le développement - à quel point les délais de développement sont importants pour le développement du cerveau et le risque de troubles mentaux. Nous constatons en réalité des perturbations dans les réseaux d'expression génique pouvant être liées à une maladie spécifique, par exemple, l'autisme.
Ainsi, avec le projet PsychENCODE, nous sommes en mesure d’identifier plusieurs centaines de nouveaux gènes de risque pour les troubles mentaux. La schizophrénie en particulier. Et ils ont été en mesure de voir, d'identifier les gènes spécifiques à l'homme exprimés dans le développement qui sont des gènes de risque de la schizophrénie. Il y a des gènes spécifiques qui sont uniques à l'homme. Et que ces gènes uniques sont impliqués dans la pathogenèse de ce trouble mental.

>> DR. GEETHA SENTHIL:

Cela nécessitait un effort concerté. de nombreux enquêteurs ont dû se rassembler et le faire collectivement. Et c’est là qu’ils pourraient obtenir le nombre de cerveaux et d’échantillons permettant de tirer des conclusions scientifiques. C'est pourquoi nous avons créé ce consortium collaboratif afin de leur permettre de partager en temps réel les données qu'ils génèrent.
Ils ont fourni des informations biologiques sur ce que pourraient être les fenêtres temporelles critiques du développement du cerveau, où ces gènes pourraient influer sur le processus de la maladie. Il n'y a pas de gène unique qui contribue. Et sa nature polygénique est également visible au niveau du transcriptome.
Et la régulation de ce transcriptome est globalement altérée. Ainsi, l'ARN, ou l'expression des gènes, change à l'échelle mondiale. Ils ont développé ces modèles informatiques pour prédire le risque bien mieux que les précédents.
Ainsi, en intégrant les données à différents niveaux - transcriptome, épigénome, protéome et régulome -, ils sont en mesure de créer de bien meilleurs modèles prédictifs de la maladie. Lorsque vous combinez toutes ces informations dans une méthode de calcul tirant des enseignements de ces différents ensembles de données, ce modèle d'apprentissage nous indique la probabilité que cette maladie se produise lorsque vous avez cette variation particulière à chaque niveau, dans chaque ensemble de données.
En comparant les lectures (données d’expression des gènes, transcriptome entre la schizophrénie, l’autisme et les troubles bipolaires), à partir d’analyses croisées, elles pourraient identifier des voies moléculaires convergentes. Il s’agit donc de maladies distinctes, mais la biologie est semblable à certains aspects. il existe des modules de réseau.
Les gènes interagissent les uns avec les autres de manière à influencer le processus de la maladie. si nous pouvons trouver des indices dès le début, des indices biologiques, nous pouvons intervenir tôt. Pendant que nous construisons et générons plus de données, analysant ces données pour trouver des mécanismes de base, il existe également une opportunité pour la découverte de médicaments.

ARTICLE NIMH - institut de la santé mentale américain : https://www.nimh.nih.gov/news/science-news/2018/2-000-human-brains-yield-clues-to-how-genes-raise-risk-for-mental-illnesses.shtml

C’est une chose de détecter des sites du génome associés à des troubles mentaux; C’est une toute autre chose de découvrir les mécanismes biologiques par lesquels ces modifications de l’ADN agissent dans le cerveau humain pour accroître les risques. Lors de leur premier effort concerté pour s'attaquer à ce dernier, 15 équipes de recherche du consortium PsychENCODE, financé par le National Institutes of Health (NIH), ont tiré parti de la puissance statistique d'un grand échantillon d'environ 2000 cerveaux humains post-mortem.
Les équipes ont publié leurs résultats dans sept articles de recherche, soulignés sur la couverture du numéro spécial de Science intitulé «Génome psychiatrique», le 14 décembre 2018, avec deux ouvrages en médecine translationnelle et un en Science Advances . leurs données avec la communauté des chercheurs via le portail de connaissances en ligne PsychENCODE.
Appliquant des secrets récemment découverts de l'architecture moléculaire du cerveau, ils ont développé un modèle d'intelligence artificielle six fois supérieur aux précédents pour prédire le risque de troubles mentaux. Ils ont également identifié plusieurs centaines de gènes de risque auparavant inconnus pour les maladies mentales et lié de nombreux variants de risque connus à des gènes spécifiques.
«Pour la première fois, nous commençons à comprendre la biologie, la physiopathologie moléculaire, la schizophrénie , le trouble bipolaire et le trouble du spectre autistique (TSA) », a déclaré Thomas Lehner, Ph.D., MPH, directeur du Bureau de la coordination de la recherche en génomique (OGRC) de l'Institut national de la santé mentale (NIMH), qui a lancé l'initiative PsychENCODE en 2015.
Dans le tissu cérébral et dans des cellules individuelles, les chercheurs ont examiné des schémas d'expression génique (transcriptome), des marques de régulation génique (épigénome), ainsi que des variants génétiques liés à des maladies mentales dans le cadre d'études d'association pangénomique.

«Les analyses génomiques intégratives du consortium élucident les mécanismes par lesquels la diversité cellulaire et les modèles d'expression génique changent au cours du développement et révèlent la manière dont les gènes de risque neuropsychiatriques sont concentrés dans des modules de co-expression et des types de cellules distincts», a expliqué Nenad Sestan, MD, Ph.D. , de l’Université de Yale, New Haven, Connecticut, dirigeant d’une des équipes, dans un éditorial d’accompagnement dans Science .

Les variants impliqués sont pour la plupart des variations génétiques à petit effet situées dans des régions du génome qui ne codent pas pour des protéines, mais qui réguleraient plutôt l'expression des gènes et d'autres aspects de leur fonction. PsychENCODE a cherché à découvrir les rôles spécifiques joués par ces acteurs insaisissables à des moments et à des endroits particuliers dans le cerveau en développement.
Les chercheurs ont examiné les tissus cérébraux et les molécules du développement prénatal ainsi que des personnes atteintes de schizophrénie, de trouble bipolaire, de TSA et de développement typique - et ont comparé les résultats avec des données parallèles provenant de primates non humains. Ils ont également incorporé des données d'initiatives NIH chez l'homme, notamment ENCODE et GTEx , qui ont renforcé la puissance statistique de l'analyse.
Parmi les principales conclusions:

Les variants génétiques liés aux maladies mentales exercent davantage d’effets lorsqu’ils forment collectivement des «modules» - des groupes de gènes co-exprimés communiquant avec des fonctions connexes - dans des types de cellules et des zones du cerveau spécifiques, et à des moments précis du développement qui semblent coïncider avec le cours de maladie. Par exemple, des modules liés aux TSA ont été observés au début du développement prénatal - possiblement en relation avec l'apparition précoce des symptômes -, tandis que des modules liés à la schizophrénie se sont formés plus tard, ce qui explique vraisemblablement l'apparition des symptômes vers la fin de l'adolescence ou au début de l'âge adulte.
Un module suspect (ME37) en particulier a montré un changement rapide au cours d'une période de «transition» prénatale tardive. Il abritait des gènes et des facteurs de transcription liés à de multiples troubles neuro-développementaux, y compris les TSA et la schizophrénie, à des caractéristiques telles que le neuroticism et le QI, ainsi qu'à des processus clés, tels que la naissance de nouveaux neurones et la régulation épigénétique de l'expression des gènes et de comportements tels que l'apprentissage et la mémoire.
La variabilité de l'expression des gènes à risque et des types de cellules a atteint son maximum au cours des stades de formation au début du développement prénatal et à nouveau au cours de l'adolescence - une tendance également observée chez les primates non humains.
Les gènes de risque de maladie mentale font partie des gènes uniques à l'homme.
Un modèle d’apprentissage informatique basé sur l’intelligence artificielle intégrant des données post-mortem issues du cerveau a permis aux chercheurs de prédire rétrospectivement le risque de développer une maladie mentale d’une personne à environ 25% (mieux que le hasard), contre seulement 4% environ avec les modèles précédents basés sur la génétique. données seules. Ce modèle «multi-omique» intègre des données post mortem sur le transcriptome , l' épigénome et le protéome - en plus des données sur le génome .
Un module contenant de nombreux gènes codant pour les cellules immunitaires cérébrales a montré une structure d'expression génique dérégulée liée aux maladies mentales - expression excessive dans les TSA et expression faible dans la schizophrénie et le trouble bipolaire. Ceci, ainsi que d'autres signes, s'ajoutent aux preuves reliant les troubles à l'inflammation du cerveau.
Dans les cerveaux post mortem des personnes atteintes de maladie mentale, il a été constaté que des milliers d’ARN, qui sont des molécules d’expression génique, présentaient des anomalies.
Les variants de gènes de risque de TSA et les régulateurs qu'ils perturbent étaient fortement exprimés dans les organoïdes , tissus de cellules humaines se développant dans un bol, ressemblant au cerveau, qui imitent le cortex au début du développement prénatal, lorsque les modules liés au TSA sont actifs.

«Les ressources de données multiples générées par la collaboration PsychENCODE ouvriront la voie à la construction de modèles moléculaires de maladies et de processus de développement et pourraient fournir une plate-forme d'identification de cibles pour la recherche pharmaceutique», a ajouté Geetha Senthil, Ph.D., de la NIMH OGRC OGRC. qui a occupé le poste d’agent de programme pour la première phase du projet.

24/09/2019